Hoppa till huvudinnehåll

GRACILE – en finsk mutation

Mössen hjälper forskare att bota sjukdomar. Bild: Yle råtta

I Finland har vi ett 40-tal sällsynta sjukdomar som är mycket vanligare än de är i andra delar av världen. Det här beror på att Finland har varit ett isolat, en isolerad population. Mutationen och den sällsynta gruppen av sjukdomar vi uppmärksammar i den här artikeln är Fellmans sjukdom eller GRACILE-syndromet. I Finland föds 1 på 50 000 barn med den här sjukdomen.

Bakgrund

I samband med en hungersnöd på 1500-talet decimerades populationen. Det uppstod en s k populationsflaskhals. När befolkningen sedan ökade spreds inte bara gener utan också mutationer. I Finland har vi därför en berikning av flera olika mutationer. Det handlar ofta om en gens mutationer. Före industrialiseringen var den finska befolkningen rätt stationär. När forskare har tittat på tidigare generationers bosättning finns de i östra och norra Finland. Det här stämmer också överens med den senare folkvandringen på 1500-talet. De flyttade till inre Finland, till norr och öster. Mutationen har troligtvis kommit från Karelen och spridit sig. Nu finns patienter även i västra Finland.

Därför insjuknar barnet

Av varje kromosom finns ett par. Om mutationen finns i bara den ena kromosomen så är man bärare om det inte är en dominant sjukdom. Om det är en dominant så räcker det med att ha mutationen i den ena allelen, men om den är recessiv behövs det mutation i vardera allelen i båda kromosomerna för att proteinet skall vara helt muterat. Då uppstår en sjukdom.

Alleler är genvarianter av ärftliga anlag som bär den information i form av ritningar till RNA och protein som sammantaget bygger upp individen och ger den dess egenskaper. Hos människan kan olika alleler påverka till exempel hårfärg, ögonfärg eller blodgrupp.

Forskningsgenombrottet

Professor Vineta Fellman beskrev sjukdomen 1998, sedan själva genmutationen tillsammans med professor Leena Peltonen 2002.

Den hette då dödlig metabolisk sjukdom, men Vineta Fellman tyckte att det lät fult och skapade eufemismen GRACILE, en förkortning av de viktigaste symptomen. Samtidigt påpekar professor Fellman, att spädbarnen är gracila och att det är lätt att få kontakt med dem. De påminner om små älvor.

GRACILE är en förkortning av de typiska symptomen: svår tillväxthämning (grown restriction), njuråkomma med utsöndring av aminosyror i urinen, (aminoaciduria), leversjukdom med kolestas, (cholestasis), fettansamling och ackumulering av järn, (iron overload), hög mjölksyrehalt i blodet, (lactacidosis) och kort överlevnad, (early death).

- Spädbarnen mår illa redan i fosterstadiet, berättar Vineta Fellman. De föds väldigt små. De ser först friska ut, men efter några timmar stiger mjölksyran och sedan går det utför väldigt snabbt. En del dör inom ett par, tre dagar. Den som har levt längst har varit fyra månader.

Sjukdomen orsakas av en störning i andningskedjan. Det finns ett protein som påverkar andningskedjans tredje komplex. Det bygger ihop komplex 3 så att det fungerar. Om det inte är ordentligt ihopbyggt med sin sista enhet så uppstår en störning i andningskedjan. Då blir det brist på energi i alla celler. De celler som är mest känsliga får först symptom. Av någon anledning är levern väldigt känslig för mutationer i komplex 3. Så alla våra barn har en leverskada, berättar Vineta Fellman.

När professor Fellman och hennes kollegor beskrev sjukdomen 1998 hade de ett patientmaterial på 17 barn. Sammanlagt har hon sett över 30 fall från Finland. Vineta Fellman var länge anställd vid Barnkliniken vid Helsingfors universitetssjukhus, men erbjöds sedan en professur i Lund med eget laboratorium. Nu har hon två laboratorier, ett i Lund och ett i Mejlans i Helsingfors.

Transgen mus

Professor Fellman och hennes team jobbar med en transgen musmodell. Det innebär att de har ändrat genuppsättningen hos musen genom att sätta in den finska mutationen. Det är en bra modell att studera, och den finns sedan ett par år vid Folkhälsan forskningscentrum i Biomedicum i Helsingfors.

Den är intressant för den har exakt samma mutation som barnen har, men musen, homozygoten är frisk i tre veckors tid, berättar professor Fellman. När den inte längre diar börjar den få symptom. Vid ungefär 24 dagar ser vi att vikten börjar sacka av och sedan en leversjukdom som snabbt utvecklar sig. Musen dör före den är 30 dagar. Vi har ungefär 10 dagar tid att studera hur sjukdomen utvecklar sig och hur den kommer i sitt sista skede.

Det här är en fantastisk modell. Nu när vi börjar med olika behandlingar ser vi effekter efter en eller två veckor. Andra mitokondrieforskare får vänta t ex ett år innan musen blir sjuk och kan göra interventioner, säger Vineta Fellman. Det här är en snabb och effektiv modell. Nu har vi en modell för mitokondriell leversjukdom.

Det här är ett ämnesområde som inte bara gäller vanliga mitokondriella sjukdomar, utan också sekundära metabola sjukdomar. Om forskarna kan hitta ett sätt att påverka mitokondriernas funktion kan det hjälpa s k sekundära dysfunktioner, t ex komplikationer i samband med t ex kardiovaskulära avvikelser eller diabetes.

Bota enskilda symptom eller hitta helhetslösning?

Forskarna vill gå genom de olika organen. Nu har de mest fokuserat på levern och de metaboliska förändringarna som sker i levern. De har bl a studerat syntesen av proteinerna. Levern är också viktig för fettomsättningen. Forskarna försöker nu sätta en intakt gen tillbaka i levern och då kan de få levern att fungera bra.

Vi har gjort det allra första experimentet. Vi vet inte om vi lyckas med det, men det borde kunna lyckas för man har gjort det på andra möss, hoppas Vineta Fellman.

Forskarna skall också börja titta närmare på njurarna. Hjärtat har av någon anledning inte påverkats, varken hos barnen eller musen. Hjärtat har uppenbarligen motståndskraft mot en lindrig nedsänkning av komplex 3.

Mössens sjukdomsbild är litet annorlunda än hos många andra försöksdjur. De är fullkomligt pigga ända tills de blir sjuka. Deras tillväxt avstannar innan de blir sjuka. Det är först det sista dygnet de har kliniska symptom och får de avlivas. De lider inte. De får energibrist mot slutet, lågt blodsocker så de äter väldigt mycket, men före det går illa för dem avslutas experimentet. Det hör till djuretiken att man inte får hålla djur sjuka.

Senare i år skall forskarna testa en fettrikare diet på mössen för att se om den eventuellt kan förlänga mössens livslängd en aning. Detta eftersom mössens symptom inträffar efter att de slutat dia och gått över till pellets. En längre livslängd skulle ge litet mera tid att studera mössens levrar och njurar. Teamet skall också testa två mediciner som skall stimulera mitokondrierna, dels öka antalet mitokondrier, dels deras funktionella kapacitet. Det handlar om att testa tröskelgränser, att kanske kunna höja tröskeln för när sjukdomen utbryter.

Den mitokondriella forskningen har gått framåt med stormsteg under de senaste decennierna. För Vineta Fellman är dock den stora landvinningen att de har kunnat beskriva sjukdomen och hittat mutationen. Då kan de bereda familjerna möjligheten att få en korrekt diagnos.

Nu tar det litet längre att beskriva mekanismerna till sjukdomen och ännu litet längre att kunna behandla dem. Om kanske 10-20 år så finns det en behandling för GRACILE, avslutar professor Vineta Fellman.

Läs också

Nyligen publicerat - Vetenskap